我国 70% 的胃癌患者确诊时为局部进展期或进展期胃癌，化疗是主要治疗手段之一。
早在上世纪 60 年代，单药化疗便用于晚期胃癌治疗；直到以 5-FU 为基础的方案和含铂的方案用于晚期胃癌治疗，逐渐将患者的中位 OS 提高至 10 个月左右 ［1］。
虽然晚期胃癌的一线治疗方案在近 50 年来在不断改进，但传统化疗在晚期胃癌的治疗中难以突破瓶颈。靶向治疗为肿瘤治疗带来了突飞猛进的进步，但是胃癌中驱动基因的寻找并不顺利。
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人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因定位于染色体 17q12-21.32 上，编码跨膜受体样蛋白即 her2 蛋白，分子量 185kDa，是 HER 家族成员之一（图 1），其兄弟姐妹还包括 HER1（EGFR）、HER3、HER4（图 2）。LeE帝国网站管理系统
她们都是存在于细胞膜的酪氨酸激酶受体，参与 ErbB 信号通路。当 HER 受体与胞外的信号分子结合后会自我配对或者相互配对形成复合物，进而激活整个信号通路。LeE帝国网站管理系统
任何其他 ErbB 家族的受体在配体的刺激下都可以与 HER-2 形成异源二聚体；而在形成同源二聚体时，只有 Her2 会有较强的下游信号。
因此在 HER 家族中，HER2 占有核心地位。同源或异源异构体形成后将信号传递至细胞核内通过 MAPK、PI3K、Stats、RAS、Src、PLCΥ1 信号通路参与促进细胞的生长和增殖、抑制细胞凋亡、诱导新生血管、提高细胞运动能力、增强肿瘤的浸润转移。LeE帝国网站管理系统
如何检测胃癌组织中「HER2」的表达？LeE帝国网站管理系统
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在正常上皮细胞中，HER2 表达较低，而在肿瘤细胞中 HER2 成过表达或扩增状态。在蛋白水平，细胞表面 HER2 蛋白受体表达大量增加称为 HER2 过表达；基因水平，细胞核内 HER2 编码基因拷贝数增加称为 HER2 扩增。
检测方法包括：免疫组化检测 (IHC)，原位杂交法 (ISH)，结果的判读可参考 主任提问：HER-2 检测结果，你能准确解读吗？检测流程 [2] 如图 3：LeE帝国网站管理系统
图 3 HER2 检测流程图LeE帝国网站管理系统
《2020 胃癌诊疗指南》［3］I 级推荐所有经病理诊断证实为胃腺癌的病例均有必要进行 HER2 检测（1A 类证据）。在注释中指出胃癌是一种高度异质性肿瘤，再次肿瘤组织活检行 HER2 检测尤为重要。LeE帝国网站管理系统
对于复发或转移病灶，如果能获得足够标本，建议重新进行 HER2 检测 ［4］；对于抗 HER2 治疗后疾病进展的 HER2 阳性患者，建议重新检测肿瘤组织 HER2 表达状态以决定后续治疗策略。LeE帝国网站管理系统
研究显示组织和血浆配对标本中，ctDNA HER2 扩增与组织标本 HER2 阳性表达一致率达 91.07%，外周血 ctDNA 可以作为有效的补充手段 ［5］。LeE帝国网站管理系统
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ToGA 研究是全球多中心随机开放 III 期研究, 证实了 HER2 阳性晚期胃癌患者化疗联合曲妥珠单抗可使总生存期延长达到 16 个月，与单用化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗可以减少 26% 的死亡风险（HR 0.74）[6]。LeE帝国网站管理系统
免疫治疗时代的来临，也为晚期胃癌抗 HER2 治疗提出了新挑战。免疫与靶向是否可以联合、如何联合优化疗效？
2020 年《Lancet Oncol》发表了 MSKCC 一项单中心 II 期研究 ［7］，研究者假设抗 PD-1 联合抗 HER2 可以引起 T 细胞激活并增强 ADCC，从而更好的发挥曲妥珠单抗的抗肿瘤免疫反应。LeE帝国网站管理系统
入组患者先接受曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗 1 个周期作为诱导，然后再联合双药化疗，目前公布的数据来看 37 例患者中至少有 26 例没有出现疾病进展，ORR91%（95%CI 78-97），并且无非预期不良反应发生。
大型 III 期随机研究 KEYNOTE-811 正在进行之中，该研究的结果可以回答曲妥珠单抗联合免疫是否可以为 HER2 患者带来生存获益的疑问。
